สมัยผมเป็นนักศึกษาแพทย์ ยังมียารักษาโรคเบาหวานให้เลือกใช้ไม่มากนัก ปัจจุบันมียากลุ่มใหม่ที่น่าสนใจคือยากลุ่มที่มีผลเพิ่ม “incretin effect” ความจริงแล้ว incretin เป็นฮอร์โมนที่รู้จักกันมานานหลายสิบปี แต่การนำหลักการดังกล่าวมาใช้เป็นแนวทางการรักษาเบาหวานถือว่าเป็นเรื่องใหม่ บทความนี้ผมจะอภิปรายเกี่ยวกับ incretin, ยา 2 กลุ่มที่มีในปัจจุบันพร้อมข้อดีและข้อเสียโดยสรุปครับ

Incretin นั้นเป็นกลุ่มของ GI hormone มีฤทธิ์ insulinotropic คือสามารถกระตุ้น insulin secretion (ถึงได้มีชื่อว่า incretin) ได้แก่ glucagon-like peptide-1 (GLP-1) และ Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) ซึ่ง Incretin นี้จะถูก inactivate โดย enzyme ที่ชื่อ dipeptidyl peptidase IV (DPP IV)

GLP-1 เป็น product ที่ได้จาก proglucagon ออกฤทธิ์โดยจับกับ receptor บนผิว pancreatic beta-cell และกระตุ้น insulin biosynthesis, ทำให้ beta-cell กลับมาตอบสนองต่อ glucose, เพิ่ม beta-cell proliferation, และลด apoptosis นอกจากนี้ยังออกฤทธิ์ในอวัยวะอื่นๆอีกด้วย เช่น ยับยั้งการหลั่ง glucagon และ delay gastric emptying

การรักษาแบบ incretin-based therapy นั้นมีจุดประสงค์เพื่อเพิ่ม “incretin effect” จึงทำได้สองวิธีครับ คือ เพิ่ม incretin เข้าไ ปโดยตรงหรือลดการทำลาย incretin

การให้ GLP-1 นั้นได้ผลไม่ดีนักเนื่องจาก GLP-1 นั้นถูกทำลายได้เร็ว นักวิจัยจึงสกัดเอา exendin-4 จากน้ำลายของตุ๊กแกพิษของอเมริกาที่ชื่อ Gila monster มาใช้ ซึ่งมีฤทธิ์เป็น GLP-1 receptor agonist เช่นเดียวกัน และพัฒนาต่อเป็น synthetic peptide ที่เรียกว่า Exenatide (เป็น GLP-1 analogue ซึ่งหน้าตาเหมือนกันประมาณ 50%) ดังนั้นไม่ต้องห่วงนะครับว่าเขาจะเอาน้ำลายตุ๊กแกมาฉีดผู้ป่วย  Exenatide ซึ่งเป็นยาชนิดแรกในกลุ่ม Incretin mimetic และได้รับการอนุมัติจาก FDA เมื่อต้นปี 2005 นอกจากนี้ยังมียาชนิดอื่นในกลุ่มนี้อีก เช่น liraglutide เป็นต้น

ข้อมูลจากงานวิจัยในผู้ป่วย T2DM พบว่าใช้ exenatide ได้ผลดีเมื่อใช้ร่วมกับ metformin และ/หรือ sulfonylurea สามารถบริหารยาโดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนัง วันละสองครั้งก่อนอาหารเช้าและเย็น  อาการข้างเคียงในผู้ป่วยที่ใช้ exenatide ที่พบบ่อยที่สุดคือ nausea (43.5%) ผลข้างเคียงอื่นๆ เช่น hypoglycemia (19.6%), diarrhea (12.8%), and vomiting (12.8%) และผู้ป่วย 5-10% ไม่สามารถทนต่อผลข้างเคียงเหล่านี้ได้

Exenatide ดูเหมือนจะมาแรงเพราะไม่เพียงแต่จะลดระดับน้ำตาล แต่ยังมีผลดีต่อหน้าที่ beta-cell ในระยะยาว จึงเป็นเหมือนความหวังในการรักษาเบาหวานให้หายขาด ผมมักจะได้ยินคนพูดบ่อยๆหรือเห็นข้อมูลจากเว็บไซต์ว่าข้อเสียข้อเดียวคือเรื่องฉีดยา แต่ผมมองว่าเราอาจจะต้องพิจารณามากกว่านั้นครับ ไม่ว่าผลจาก clinical trial จะได้ผลดีแค่ไหนและบริษัทยาจะโหมโฆษณามากเพียงใด จริงๆแล้วจนกระทั่งปัจจุบันเราก็ยังไม่รู้จัก GLP-1 และ GLP-1 receptor ดีพอที่จะสรุปได้ว่ากลไกการออกฤทธิ์ในระดับลึกจริงๆเป็นอย่างไร? จะเกิดอะไรขึ้นในระยะยาว? การกระตุ้น GLP-1 receptor มากๆใน เซลล์อื่นๆจะเกิดผลเสียหรือไม่? มีความจำเพาะต่อ GLP-1 receptor แค่ไหน? หน้าที่อื่นๆของ GLP-1 และ GLP-1 receptor คืออะไร? ต้องคอยฉีดยากระตุ้นหรือไม่? เหล่านี้คงจะเป็นคำถามที่เราต้องตอบให้ได้ก่อนที่เราจะฉีด Exenatide ให้กับผู้ป่วยด้วยความสบายใจ

ส่วน GIP ซึ่งเป็น incretin อีกชนิดนั้นไม่สามารถกระตุ้น insulin secretion ในภาวะที่มีน้ำตาลในเลือดสูงมากๆจึงไม่ถูกนำมาใช้ในการรักษาโรคเบาหวาน

ยาที่สามารถลดการทำลายของ incretin ได้แก่ DPP IV inhibitors (พวก gliptins เช่น Sitagliptin, Vildagliptin) ซึ่งช่วยยืดอายุของ active incretin ซึ่งก็คือ native GLP-1 จึงมักเรียกยากลุ่มนี้ว่า incretin enhancers จากการวิจัยพบว่ายากลุ่มนี้ลดระดับ HbA1c ของผู้ป่วย T2DM ได้อย่างมีนัยสำคัญ ข้อดีของยากลุ่มนี้คือบริหารโดยการกินเพียงวันละครั้ง สามารถใช้คู่กับ metformin และ/หรือ sulfonylurea หรือใช้เดี่ยวๆ (monotherapy) ก็ได้ และไม่ทำให้เกิด hypoglycemia เหมือนยาเบาหวานกลุ่มอื่น แต่เรายังคงต้องติดตามผลระยะยาวของยากลุ่มนี้อีกเช่นกันครับ

โดยสรุป การรักษาแบบ Incretin-based therapy มี 2 วิธี คือการให้ยาในกลุ่ม incretin mimetic หรือ incretin enhancer ยาทั้งสองกลุ่มใช้ลดระดับน้ำตาลได้ผลดีในเบื้องต้นและยังมีผลดีต่อตัว beta-cells เอง จึงมีแนวโน้มว่าจะมีการใช้ยาเหล่านี้มากขึ้นๆในอนาคต อย่างไรก็ตามเราไม่ควรมองข้ามไปว่ายาหลายๆชนิดนั้นมักถูกดันออกมาในตลาดก่อนที่เราจะรู้ผลจริงๆของมัน และยาอีกหลายชนิดก็ถูกเก็บจากตลาดเพราะมาเจอว่ามีผลเสียมากมายทั้งๆที่ FDA อนุมัติและเคยทำ clinical trial มาก่อนครับ

ขอขอบคุณข้อมูลจาก http://thaimd.net/index.php?name=News&file=article&sid=36