ก่อนที่จะมีความสัมพันธ์ทางการเมือง ในทศวรรษ 1880 Justin Perkins และ Asahel Grant หมอสอนศาสนาชาวอเมริกัน เดินทางไปยังอิหร่านเป็นครั้งแรกในนามของ American Board of Commissioners for Foreign Missions

กษัตริย์เปอร์เซีย (Vizier) Nasereddin Shah และ Amir Kabir เริ่มมีความสัมพันธ์กับสหรัฐฯเมื่อลงนามในข้อตกลงให้สหรัฐฯสร้างฐานทัพเรือที่ Bushehr เพื่อช่วยสร้างกองทัพเรือให้แก่เปอร์เซีย

ปลายศตรวรรษที่ 19 บริษัทอเมริกันมีการต่อรองการรับสัมปทานสร้างระบบทางรถไฟจากอ่าวเปอร์เซียไปยังกรุงเตหะราน

ช่วงการปฏิวัติรัฐธรรมนูญของเปอร์เซีย (Persian Constitutional Revolution) สหรัฐฯและอิหร่านมีความสัมพันธ์อันดีต่อกันดังเห็นได้จากนักปฏิวัติรัฐธรรมนูญเปอร์เซียชาวอิหร่าน (Persian Constitutional Revolution constitutionalist Iranians) พยายามดึงสหรัฐฯเข้ามาถ่วงดุลอำนาจของอังกฤษและรัสเซียที่พยายามเข้าครอบงำและปกครองเปอร์เซีย โดยมีการลงนามในสนธิสัญญาหลายฉบับระหว่างกลุ่มปฏิวัติรัฐธรรมนูญกับรัฐบาลสหรัฐฯ

ปี 1921 Reza Khan (รู้จักกันในนาม Reza Shah Pahlavi หลังขึ้นสู่อำนาจ) เป็นผู้นำในการปฏิวัติราชวงศ์ Qajar ของ Ahmad Shah Qajar ที่กำลังอ่อนแอ ในสมัยของ Reza Shah Pahlavi เริ่มพัฒนาอุตสาหกรรมสมัยใหม่ ระบบรถไฟ และระบบการศึกษาแห่งชาติ มีความพยายามที่จะถ่วงดุลอำนาจอังกฤษและรัสเซียโดยพยายามแสวงหาความช่วยเหลือจากยุโรปซึ่งไม่ได้มีส่วนเกี่ยวข้องในกิจการระหว่างประเทศของอิหร่าน แต่ในช่วงสงครามโลกครั้งที่สอง อิหร่านภายใต้การนำของ Reza Shah Pahlavi มีความสนิทสนมกับเยอรมันจึงนำไปสู่การรุกรานอิหร่านของอังกฤษและรัสเซียในปี 1941 (Anglo-Soviet invasion of Iran) Reza Shah Pahlavi ถูกบังคับให้สละราชสมบัติ

ในปี 1951 Mohammad Mossadegh นักการเมืองที่มีแนวคิดชาตินิยมได้รับเลือกตั้งเป็นนายกรัฐมนตรี รัฐบาลภายใต้การนำของ Mossadegh มีการใช้นโยบายแบบชาตินิยมโดยการยึดสัมปทานน้ำมันของบริษัทอังกฤษ คือ Anglo-Iranian Oil Company ให้เป็นกิจการของรัฐ ส่งผลให้อังกฤษยุติการซื้อขายน้ำมันกับอิหร่าน และวางแผนที่จะโค่นล้มรัฐบาลของ Mohammad Mossadegh โดยขอความร่วมมือจากสหรัฐฯ

ในปี 1953 ประธานาธิบดี Dwight D. Eisenhower ของสหรัฐฯอนุมัติปฏิบัติการ Ajax (Operation Ajax) ซึ่งร่วมมือกับอังกฤษ ในการโค่นล้มรัฐบาลของนายกรัฐมนตรี Mohammad Mossadegh ที่สนับสนุนนโยบายชาตินิยม และเชื่อว่าอยู่ใต้อิทธิพลของพรรค Tudeh (Communist) โดยให้ CIA มีบทบาทหลักในการโค่นล้มรัฐบาลของ Mossadegh และสนับสนุนอดีตมกุฎราชกุมารซึ่งสนับสนุนหรัฐฯ คือ Mohammad Reza Shah Pahlavi ให้ขึ้นสู่อำนาจ แล้วเปลี่ยนแปลงระบอบการปกครองเป็นระบอบสมบูรณาญาสิทธิราชย์

อิหร่านในสมัยของ Mohammad Reza Shah Pahlavi มีความสัมพันธ์อย่างดียิ่งกับสหรัฐ มีการเยือนสหรัฐฯอย่างเป็นทางการหลายครั้ง โดย Mohammad Reza Shah Pahlavi มีเป้าหมายสำคัญ คือ เปลี่ยนแปลงอิหร่านให้เป็นตะวันตกอย่างรวดเร็ว (Westernization) ซึ่งสร้างความไม่พอใจให้กับประชาชนจำนวนมากโดยเฉพาะกลุ่มมุสลิมหัวอนุรักษ์

ในสมัยประธานาธิบดี Jimmy Carter ความสัมพันธ์ระหว่างสหรัฐฯและอิหร่านเริ่มตึงเครียดขึ้น กล่าวคือ ประธานาธิบดี Carter ซึ่งมีแนวคิดแบบเสรีนิยมตำหนิรัฐบาลของพระเจ้า Shah ในเรื่องสิทธิมนุษยชน และกดดันให้รัฐบาลของพระเจ้า Shah ให้เสรีภาพในการวิพากษ์วิจารณ์กับกลุ่มผู้ไม่เห็นด้วย นอกจากนั้นรัฐบาล Carter ยังห้ามส่งออกก๊าซน้ำตาและกระสุนยางไปยังอิหร่านอีกด้วย

การปฏิวัติอิหร่าน (Iranian Revolution) ในปี 1979 พระเจ้า Shah ถูกโค่นล้ม และ Ayatollah Khomeni ซึ่งมีแนวคิดต่อต้านสหรัฐฯอย่างชัดเจนกลายเป็นผู้นำสูงสุดของอิหร่าน รัฐบาลสหรัฐฯภายใต้การนำของประธานาธิบดี Jimmy Carter ปฏิเสธที่จะให้การสนับสนุนพระเจ้า Shah รวมทั้งความพยายามที่จะให้กลับคืนสู่อำนาจ แต่ก็เกิดปัญหาขึ้นเมื่อพระเจ้า Shah ร้องขอที่จะเข้ารับการรักษาโรคมะเร็งในสหรัฐฯ สถานทูตสหรัฐฯประจำกรุงเตหะรานไม่เห็นด้วยกับการอนุญาตตามคำร้องขอเพราะคำนึงถึงเสถียรภาพในความสัมพันธ์ระหว่างสหรัฐฯกับรัฐบาลชั่วคราวที่มาจากการปฏิวัติ แต่หลังจากถูกกดดันอย่างหนักจาก Henry Kissinger, Nelson Rockefeller และนักการเมืองที่สนับสนุนพระเจ้า Shah ประธานาธิบดี Carter ก็ต้องยินยอมอย่างไม่เต็มใจ ซึ่งทำให้กลุ่มปฏิวัติในเตหะรานใช้เป็นข้ออ้างในการโจมตีสหรัฐฯว่าเป็นผู้อยู่เบื้องหลังพระเจ้า Shah จนนำไปสู่การบุกสหรัฐฯและการจับชาวอเมริกัน 52 คนไว้เป็นตัวประกันซึ่งกินระยะเวลานานถึง 444 วัน

ในวันที่ 7 เมษายน 1980 สหรัฐฯตัดความสัมพันธ์ทางการทูตกับอิหร่าน ในปีถัดมาเดือนเดียวกัน รัฐบาลสวิตเซอร์แลนด์เข้ามาทำหน้าเป็นตัวแทนผลประโยชน์ของสหรัฐฯในอิหร่านผ่าน interests section และ Iranian Interests Section ของสถานทูตปากีสถานประจำสหรัฐฯก็เป็นตัวแทนผลประโยชน์ของอิหร่านในสหรัฐฯ ภายหลังความตกลงแอลจีเรีย (Algeria Accords) มีการจัดตั้ง Iran-United States Claims Tribunal เพื่อจัดการเจรจาระหว่างทั้งสองประเทศจนกระทั่งได้ข้อสรุป และในที่สุดตัวประกันทั้งหมดก็ถูกปล่อยตัวหลังถูกคุมขังอยู่นาน 444 วัน

หลังจากการปฏิวัติอิหร่านและวิกฤตการณ์ตัวประกัน สหรัฐฯตอบโต้อิหร่านด้วยการสนับสนุน Saddam Hussein แห่งอิรักในการทำสงครามรุกรานอิหร่าน จนกลายเป็นสงครามยืดเยื้อยาวนาน ตั้งแต่ปี 1980-1988

นโยบายต่างประเทศของสหรัฐฯต่ออิหร่านในช่วงหลังการปฏิวัติอิสลามจึงมีเป้าหมายเพื่อปิดล้อมอิหร่านมาโดยตลอดทั้งในด้านเศรษฐกิจที่มีมาตรการคว่ำบาตรต่าง ๆ และทางด้านความมั่นคง ทั้งยังมีการสนับสนุนการกระทำของประเทศหรือกลุ่มที่ต่อต้านรัฐบาลอิหร่านด้วย

(ส่วนหนึ่งจากรายงานเรื่อง นโยบายต่างประเทศของสหรัฐอเมริกาต่ออิหร่าน วิชา ร.386 ความสัมพันธ์และนโยบายต่างประเทศของสหรัฐอเมริกา ปีการศึกษา S/49 คณะรัฐศาสตร์  มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์)